Ｂ型慢性肝炎
びーがたまんせいかんえん

コラムＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）キャリアの治療

千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授　横須賀收

　ＨＢＶキャリアでは症例によって臨床経過が大きく異なります。多くのキャリアでは自覚症状がないままに、自然経過でＨＢｅ抗原陽性／ＨＢｅ抗体陰性からＨＢｅ抗原陰性／ＨＢｅ抗体陽性へと変換し（ＨＢｅ抗原のセロコンバージョン）、その後は長期（ほぼ一生）にわたりウイルスの増殖が抑制され、肝障害も再燃することなく経過します。したがって、このような症例では特別な治療を必要としません。

　一方、一部のキャリアではＡＬＴ値異常が長期間持続し、慢性肝炎の状態となり、放置すると肝線維化が徐々に進行し、最終的には肝硬変へ進展しますので、それを防ぐために治療が必要になります。治療が必要か、必要ならどういった治療が適しているかは、患者さんの年齢およびウイルスマーカーの推移を含めた経時的な血液検査、また場合によっては肝生検などにより肝炎の進展段階を総合的に診断することが重要です。

　ＨＢｅ抗原陽性例では肝臓でのウイルス増殖力が強く、血液中に多量のウイルスが存在していますが、血清ＡＬＴ値が正常範囲で推移する場合には無症候性キャリアと考えられますので、治療は行わずに定期的に経過観察します。

　ＨＢｅ抗原陽性で血清ＡＬＴ値が異常変動する場合には、経時的なウイルス量の変化やＨＢｅ抗原量／ＨＢｅ抗体価の推移をみて適切な治療を行います。とくに若年症例では、一定期間の肝炎活動期をへて自然経過でＨＢｅ抗原がセロコンバージョンし、ウイルス増殖が低下する可能性もあるため、抗ウイルス治療は行わずに経過をみるか、あるいは治療期間が限定されるＩＦＮ治療を行います。

　一方、ある程度の年齢（30～40歳）になっても肝炎が沈静化する傾向がみられない場合や、肝線維化の進行例では核酸アナログ治療が適応になります。

　ＨＢｅ抗原陰性でＨＢｅ抗体陽性の症例では、多くの場合、ウイルスの増殖力は弱く血液中には少量のウイルスしか存在せず、肝炎も沈静化した状態（血清ＡＬＴ値が正常範囲）が続きます。この場合には特別な治療は必要ありません。しかし、一部には血液中のウイルス量が依然として多く認められ、肝炎が持続する場合があります（ｅ抗原陰性慢性肝炎）。

　この場合、血清ＡＬＴ値は変動することが多く、ある時は正常であっても定期的に検査すると時々異常になるような症例もあります。とくにＨＢＶ ＤＮＡ量が104～105コピー／ml以上の症例では、定期的な血液検査を行い、ＡＬＴ値が異常を示す場合には肝線維化の程度などを考慮したうえで、抗ウイルス治療を考慮します。

コラムＢ型ウイルス肝炎の治療

千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授　横須賀收

①インターフェロン（ＩＦＮ）治療

　日本では現在、ＩＦＮ治療はＨＢｅ抗原陽性のＢ型慢性肝炎に対してのみ保険適応となっています。副作用は発熱、食欲低下、汎血球減少、甲状腺機能障害、抑うつ障害、間質性肺炎などがあり、治療中は慎重な経過観察を必要とします。

　抗ウイルス効果は核酸アナログ製剤に比べると弱いのですが、免疫賦活作用があるので投与終了後のセロコンバージョン（コラム）が期待できます。ＩＦＮの治療効果が出やすいのは、若年で血清ＡＬＴ値が比較的高値であり、肝線維化があまり進行していない症例です。

②核酸アナログ治療

　近年ＨＢＶの増殖を強力に抑制する核酸アナログ製剤（ラミブジン、アデホビルピボキシル、エンテカビル水和物）の開発が進み、一般臨床において広く用いられるようになっています。これらはすべて内服薬であり、ＩＦＮにみられるような副作用はほとんどみられません。ウイルス増殖を強力に抑制し、肝炎を沈静化させます。しかし、肝臓からＨＢＶを完全に排除する効果はなく、投与中止後には高率に肝炎が再発します。また長期投与した場合には、薬剤耐性ウイルスの出現がみられることがあります。

　ラミブジンは最も早くＢ型慢性肝炎に適応となった核酸アナログ製剤ですが、投与１年で20％、２年で40％、３年で60％と、耐性ウイルス出現率が高いのが問題です。ラミブジンに対する耐性ウイルスが出現している症例に対しては、ラミブジンとアデホビルピボキシルの併用治療、またはエンテカビル水和物の増量投与が行え、併用治療のほうがその後の長期成績は良いことが示されています。

　今後新たに核酸アナログによる治療を受ける場合、現在使用できる核酸アナログ製剤のなかでは、エンテカビル水和物が３年で１～２％と最も薬剤耐性になりにくいことがわかっているため、抗ウイルス治療の中心となっています。

　核酸アナログによる治療は、30～40歳以上の慢性活動性肝炎症例が、最も良い適応となります。長期投与の必要性や胎児への影響などから、若年症例に対する適応は慎重にしなければなりません。しかし肝生検の結果などにより、高度に進行した慢性肝炎や肝硬変と診断された症例では、核酸アナログ治療の適応となります。

③肝庇護療法

　肝庇護療法（ウルソデオキシコール酸、強力ネオミノファーゲンＣ、グリチルリチン製剤、小柴胡湯など）は肝炎の沈静化を目的とした治療です。免疫細胞による傷害から肝細胞を保護することで肝炎の進行を遅らせることを目的とします。

④免疫賦活療法

　プロパゲルマニウム投与などにより、生体の免疫機構を賦活（活性化）してＨＢＶの増殖抑制を目指す治療法です。ステロイド離脱療法は、ステロイドの免疫抑制効果を利用してセロコンバージョンを誘導する治療法です。

　これらの治療によって肝炎が重症化する可能性があるため、肝硬変など肝予備能が低下している場合は禁忌で、現在ではあまり行われていません。

コラムＨＢＶキャリアの肝炎進展段階

千葉大学大学院医学研究院腫瘍内科学教授　横須賀收

　ＨＢＶキャリアの臨床経過は、大きく４つの段階に分けられます。まず初期感染に続いてキャリアとなったあとに、感染肝細胞に対する免疫反応がほとんどない"①免疫寛容期"が10～30年間持続します。この時期はＨＢｅ抗原陽性でＨＢＶの増殖力も強いのですが、肝炎は起きていません。その後、ほとんどの症例で次の"②免疫活動期"に入ります。血清ＡＬＴ値の上昇と、肝組織での炎症の活発化に伴い、ＨＢＶ ＤＮＡ量が減少します。多くの場合、この状態が数カ月から数年間続いたあとにｅ抗原からｅ抗体へのセロコンバージョンが起こり、それに続いてウイルスの低複製期に入ります。この"③ＨＢｅ抗体陽性無症候性キャリア期"には、血中のウイルス量が104～105コピー／ml以下に低下するとともに血清ＡＬＴ値も正常化し、肝組織における肝細胞壊死やリンパ球浸潤などの炎症反応も改善します。多くの症例では生涯にわたりこの状態が続きます。

　その後、一部の症例ではＨＢＶの増殖能がさらに低下し、ＨＢｓ抗原も陰性化します（④治癒期）。しかしながら、ＨＢｅ抗原セロコンバージョン後もウイルス増殖が活発で慢性肝炎が持続する症例が存在し（ｅ抗原陰性慢性肝炎）、これらの症例では持続的なｅ抗原陽性慢性肝炎例と同様に肝硬変や肝がんへと進展します。